Na zahodnem robu starega mestnega jedra stoji dominikanski samostan. Dominikanci so bili prvi ubožni red, ki se je naselil na Ptuju. Leta 1230 jim je Matilda, vdova Friderika III. Ptujskega poklonila zemljo na strateško pomembni terasi pod grajskim gričem. Že čez leto so se v delno zgrajenem samostanu naselili dominikanci iz Brež na Koroškem. V samostanu so imeli gospodje Ptujski svoj arhiv in družinsko grobnico.
Samostan je že v romanski dobi bil enonadstropen. Njegov najlepši del predstavlja križni hodnik, ki sta ga sprva sestavljala le južni in imenitnejši vzhodni trakt, v katerem je stala kapela. V 13. stoletju je še imel leseno ostrešje. Enoladijska cerkev ob severni strani križnega hodnika je bila dograjena leta 1252, posvečana pa leta 1255. Dominikanci so med prvimi v Srednji Evropi postavili t. i. »dolgi kor« (podaljšan prezbiterij), ki je segal daleč v današnji park. Danes ga ni več, saj so ga ob barokizacijei cerkve podrili.
Leta 1302 je samostan prizadel požar. Njegova obnova je trajala do sredine 14. stoletja. Takrat so zgradili še zahodni krak križnega hodnika, vzhodni krak pa poslikali s freskami (podobe predstavljajo dominikance pri čaščenju Kristusa). Obnove je bila deležna tudi cerkev. V vzhodnem delu cerkve so zgradili visok šilastoločen slavolok, ki je ločeval prezbiterij od cerkvene ladje, na južnem stičišču ladje in prezbiterija pa postavili zvonik. V 15. stoletju so ladjo še povišali.
V prvi polovici 15. stoletja so križni hodnik ponovno prezidavali. Prvotni leseni strop so zamenjali križnorebrasti oboki s figuralnimi sklepniki. Ker so novi oboki precej poškodovali freske iz 14. stoletja, so le-te prebelili, motive iz fresk pa prenesli na sklepnike in konzole. Takrat so proti dvorišču obrnjene stene križnega hodnika dobile visoka in šilasto zaključena okna s krogovičjem. Na začetku 16. stoletja so križni hodnik spet polepšali s freskami. Ok. leta 1520 je nastala obsežna upodobitev Marijinega oznanjenja. Poslikave so segle tudi v drugo etažo severnega trakta.
Ob koncu 17. st. je samostan doživel barokizacijo. Najprej so obnovili samostansko jedilnico. Njen strop in oboke so prekrili s štukaturo in ga poslikali. Barokizirali so tudi cerkev. 1692 so podrli gotski prezbiterij (t. i. dolgi kor), novega pa postavili na zahodno stran cerkve. Tako so vhodno cerkveno pročelje obrnili proti mestu in ga na začetku 18. stoletja prekrili z bogato štukaturo ter opremili s kipi. Cerkev so tudi dvignili in obokali.
Ko je bil samostan ob Jožefinskih reformah leta 1786 razpuščen, je imel sedanjo podobo. Izgubil je le cerkveni stolp, cerkev pa so pregradili z dvema nadstropjema. Njegovo bogato opremo so razprodali, v stavbah pa naselili vojake, nekoliko kasneje še obrtnike. Leta 1926 ga je odkupila občina in ga v dveh letih obnovila. Ob tem so samostan temeljito raziskali, nova umetnostno-zgodovinska odkritja pa tudi prezentirali. Leta 1928 se je v dominikanski samostan naselil muzej, ki se je dotlej stiskal v pretesnih prostorih gimnazije. Do konca 2. sv. vojne so bile v samostanu vse zbirke Mestnega Ferkovega muzeja, po drugi svetovni vojni pa se je del zbirk preselil na grad.
Po drugi svetovni vojni je v prostorih dominikanskega samostana nekaj časa delovala leta 1948 ustanovljena Študijska knjižnica. Leta 1969 je svoje novo domovanje našla v prostorih minoritskega samostana, leta 2000 pa se preselila v obnovljeno zgradbo Malega gradu.
Zadnja prenova dominikanskega samostana za potrebe novega kongresno-kulturnega centra je potekala v letih 2012-2013. Arhitekti so v nekdanjo cerkveno ladjo umestili glavno prireditveno dvorano, okoli križnega hodnika pa nanizali spremljevalne prostore. V nekdanji samostanski jedilnici in v nekdanjih gospodarskih prostorih so uredilii še dve manjši dvorani. Vstopno avlo in glavno stičišče poti po objektu predstavlja križni hodnik. Med prenovitvenimi deli so bile v sredinskem delu nekdanje gotske cerkve odkrite bogate najdbe (grobnice, oltarni nastavki, ostanki stopnic in tlaka iz rimskih nagrobnih kamnov), ki bodo po restavriranju predstavljeni na mestu odkritja (in situ).
Samostan sedaj čaka še na drugo fazo prenove, v kateri bodo obnovljeni preostali trije samostanski hodniki, samostansko dvorišče ter park okrog samostana.
