H gospodarskemu razvoju Domžal in razcvetu slamnikarske industrije je na koncu 19. stoletja veliko pripomogla nova železniška proga med Ljubljano in Kamnikom. V Domžale je 21. novembra 1890 pripeljal prvi vlak.
Kmalu za tem so ob progi postavili tudi prvo stavbo železniške postaje. Kamničani so za dovoljenje za gradnjo lokalne železniške proge Ljubljana – Kamnik prvič zaprosili že leta 1868, a je do odprtja minilo še več kot dve desetletji. V tem času je hiter industrijski razvoj ob Kamniški Bistrici kazal na vedno večjo potrebo po zgraditvi proge. Industrija se je začela intenzivno razvijati tudi v vaseh, iz katerih je kasneje nastal trg Domžale. Tirolci so po letu 1867 začeli s šivanjem in oblikovanjem slamnikov, leta 1880 je bilo tako v Domžalah že šest slamnikarskih tovarn, v okolici pa tudi precej mlinov in žag. Pomanjkanje stranskih prog je oviralo razvoj celotnega gospodarstva.
Za železnico Ljubljana – Kamnik je bilo prvotno predvideno, da bo tekla tudi skozi Mengeš, ki je bil v tistem času pomembnejši od Domžal, saj je bil trg s pomembnim izročilom in razvito obrtjo. Mengšani so se železnici odrekli. Prav ta pa je veliko pripomogla k spremembi razmerja med Mengšem in Domžalami.
1. junija 1968 je Železniško transportno podjetje zaradi nerentabilnosti ukinilo prevoz potniških vlakov na kamniški progi, še naprej pa so vozili tovorni vlaki. Po dolgih pogajanjih je potniški promet po železnici skozi Domžale zopet stekel leta 1978. Zaradi vse večjega obsega prevozov in števila potnikov, je bil leta 1984 v Domžalah zgrajen tudi potniški peron. Že takrat so bile vse glasnejše zahteve po nadaljnji posodobitvi – po zgraditvi dvotirne proge in elektrifikaciji ter podhodu za pešce v Domžalah.
Gradbena dela na železniški postaji so v letu 2023 zajemala novo tirno shemo, gradnjo novega otočnega in bočnega perona z nadstrešnicami ter gradnjo novega podhoda pod železniškimi tiri z dvigali. Podhod sedaj omogoča potnikom varen dostop na otočni peron, pešcem in kolesarjem pa varen prehod med vzhodno in zahodno stranjo Domžal. Obnovljeno je tudi postajno poslopje z novo blagajno, čakalnico in sanitarijami za potnike. Prav tako so posodobljene signalnovarnostne, telekomunikacijske in elektroenergetske naprave.
