Ptujski grad je zamenjal veliko lastnikov. V 10. stoletju je bila lastnica gradu in mesta pod njim Salzburška nadškofija. V 12. stoletju so salzburški nadškofje grad in mesto prepustili v upravljanje Gospodom Ptujskim, ki se v listinah omenjajo od leta 1137 naprej.
Gospodje Ptujski, ki so bili sprva le ministeriali salzburških nadškofov, so se kmalu uveljavili kot ena najodličnejših rodbin na celotnem Štajerskem. Vrsta njenih članov je odigrala pomembne vloge v vojaškem, političnem in kulturnem življenju tega dela Evrope. Tristoletni gospodarji ptujskega gradu so bili veliki podporniki umetnosti, ustanovitelji ptujskega dominikanskega in minoritskega samostana ter romarske cerkve na Ptujski Gori. V Veliko Nedeljo so pripeljali križevnike. Zaslužni so bili tudi za ustanovitev prve ptujske javne ustanove – špitala s cerkvijo sv. Duha (ok. 1328), ki je bil namenjen oskrbi revnih in bolnih ljudi.
Ko je rodbina Ptujskih leta 1438 izumrla, so se lastniki gradu hitro menjavali: najprej so ga dobili Stubenbergi, od leta 1480-1490 je bil v madžarskih rokah, nakar so ga zaradi strateške pomembnosti kupili Habsburžani (štajerski deželni knezi). Leta 1511 ga je Maksimilijan I. zaradi pomanjkanja denarja prodal salzburškim nadškofom. Ti so leta 1555 mesto in grad prepustil nadvojvodi Karlu II. V deželnoknežji posesti je grad nato ostal do 1622, ko ga je nadvojvoda Ferdinand II. prodal družini Eggenberg. Leta 1634 ga je kupila družina Thaunhausen, ki ga je nato prepustila zagrebškim jezuitom (1642). V finančni stiski so ti grad leta 1656 prodali baronu Walterju Leslieju (1606-1667), pripadniku ugledne škotske rodbine.
Z rodbino Leslie se je začelo novo gradbeno in stilno obdobje v razvoju grajskega kompleksa. Z njimi je povezan začetek obsežnih gradbenih posegov in baročnih predalav, ki so grajskemu kompleksu dale sedanjo značilno trikotno zasnovo. Ptujski grad je v njihovem času postal ubran sestav bivalnih, gospodarskih in obrambnih poslopij ter parka. Zaradi zmanjšanja nevarnosti turških vpadov je izgubljal svoj obrambni značaj in se spremenil v podeželsko rezidenco in sedež zemljiškega gospostva.
V lasti Lesliejev je bil grad do izumrtja te družine leta 1802. Takrat ga je dobila družina Dietrichstein. Ker je leta 1858 moška veja te družine izumrla, ni pa imela urejenih dednih pogodb, je grad prešel v sodno zaplembo zaradi določitve dediča. Grad je pred propadanjem na koncu rešila grofica Terezija Herberstein, ki je grad kupila leta 1873. Stavbe je dala temeljito obnoviti in na novo opremiti.
Po drugi svetovni vojni je bil grad nacionaliziran in spremenjen v muzej. Danes z njim upravlja Pokrajinski muzej Ptuj-Ormož, ki hrani vrsto arheoloških, zgodovinskih, kulturno-zgodovinskih in etnoloških zbirk, med drugim tudi zbirko fevdalne stanovanjske opreme, pretežno iz zapuščine rodbine Herberstein, zbirko tapiserij iz 17. stoletja, med katerimi se posebej odlikujejo flamske s prizori iz Odiseje, zbirko portretov družine Herberstein, zbirko orožja, zbirko slik iz 17. stoletja s podobami turških in evropskih vojskovodij in politikov ter razkošno oblečenih žena sultanovega seraja (turkerije), zbirko glasbil, zbirko tradicionalnih ptujskih mask Ptuja in okolice, zbirko skulptur iz obdobja gotike ter slik baročnih mojstrov …
