Pri gradnji novega renesančnega gradu med leti 1530 in 1601 so sodelovali številni domači, hrvaški in italijanski stavbni mojstri. Najbolj znani med njimi so bili ravno slednji, zlasti cesarski gradbenik Julij Dispatio iz Merana v prvi fazi gradnje, sredi 16. stoletja pa sta posebej omenjana znana renesančna arhitekta, brata Andrea in Domenico dell’Allio.
Grad Brežice je v svoji današnji obliki klasičen primer renesančne grajske stanovanjsko utrdbene arhitekture, kakršna se je v poznem 16. stoletju uveljavila na slovenskih tleh. Dvonadstropna stavbna zasnova s štirimi okroglimi stolpi na vogalih obdaja prostrano dvorišče. V zgodnji fazi je bil grad od mesta ločen z obrambnim jarkom, ki ga je premoščal verjetno sprva lesen, kasneje pa zidan most. Za reprezentančni videz grajske rezidence je zaslužen grof Ignac Marija Attems konec 17. in v začetku 18. stoletja z velikimi gradbenimi posegi v vzhodnem traktu, izgradnjo terase na grajskem dvorišču ter stopnišča in kapele v vzhodnem traktu gradu. Attemsi so uredili tudi okolico gradu: zasuli so obrambne jarke in jih spremenili v vrtove in na vhodni strani gradu postavili kamniti piramidi. Po drugi svetovni vojni so se prezidave omejevale na izgradnjo armiranobetonskih vinskih cistern podjetja Vino Brežice v kleteh vzhodnega in delno severnega trakta, rekonstrukcijo baročnih arkadnih hodnikov ter na adaptacijo večjega števila grajskih prostorov sprva za stanovanja, kasneje pa za potrebe Posavskega muzeja Brežice.
